技术共探丨亚硝胺合规进入深水区：NDSRIs限度收紧，制药企业如何破局？

随着美国FDA、欧洲EMA以及中国NMPA相关指导原则的不断迭代与落地，特别是FDA于2023年8月发布NDSRI推荐AI限度指导原则，首次系统引入CPCA框架；并于2024年9月更新发布《Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs》Revision 2（进一步明确了NDSRI控制策略与实施时间线），以及EMA于2024年发布的《Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products》，明确将NDSRIs的可接受摄入量（AI）限度与CPCA（预测致癌性潜力分类方法）实施落地，留给药企的“缓冲期”已经基本尘埃落定。如今，亚硝胺管控不再是“抽检”的临时工作，而成了化学药、仿制药上市申报及在产制剂全生命周期变更中必须跨越的合规铁壁。

新规之下

药企面临的三座技术大山

以往没有毒理学数据的亚硝胺杂质往往直接套用最保守的26.5 ng/day或18 ng/day限度。而FDA及EMA引入了CPCA（基于结构特征预测致癌潜力）方法，将NDSRIs划分为1至5个致癌风险等级后，对应的AI限度由 26.5 ng/day或18 ng/day （FDA规定Category 1为26.5 ng/day，EMA为18 ng/day）放宽至最高的 1500 ng/day。