技术共探丨从 CDE 发补意见看配伍稳定性研究的五大常见缺陷

缺陷四：

未模拟临床实际使用场景

发补意见中明确要求“采用稳定性末期样品进一步完善配伍稳定性研究，配伍溶剂增加临床常用的氨基酸/脂肪乳类等的肠外营养注射剂”，类似表述还包括“请结合临床实际使用情况，提供本品与低分子右旋糖酐、电解质注射液、氨基酸注射液等的配伍稳定性研究资料，建议选择不同来源、不同材质的上市产品进行配伍稳定性研究，且配伍浓度应包含高低不同浓度” 。这一条针对的是临床上需加入“全合一”肠外营养液或特殊溶媒中使用的品种——氨基酸/脂肪乳类注射液的 pH 值、离子强度、乳剂体系与常规的 0.9% 氯化钠、5% 葡萄糖差异极大，仅考察常规溶媒无法覆盖真实用药场景。

需要特别提示的是，与脂肪乳配伍时还需关注破乳风险：脂肪乳的稳定性受 pH 值和电解质浓度影响显著，必要时需增加乳粒粒径等专属考察指标。

“配伍稳定性药液的浓度应模拟临床使用中的浓度”，指导原则要求浓度涵盖临床使用中的最高和最低浓度，只做中间浓度，两端失控。

复溶、分散、稀释时应模拟临床实际操作方式（倒转、旋转等），振摇的力度、方式应便于临床操作。

“考察内容应包括说明书中规定的室温、冷藏以及从冷藏中取出后恢复到室温等条件下规定的可存放时限（建议包含微生物挑战试验）”。如复溶或稀释后需在 2-8℃ 冷藏暂存、再恢复至室温进行后续操作，该过程也应模拟 ——这正是临床“配好药放冰箱、输注前取出”的真实场景。温度循环可能引发溶解度变化、析出或降解加速，不能只做单一恒温条件。

考察时间应不短于拟定说明书中的允许时限；新药建议考察 2-8℃、25℃ 或 30℃，仿制药应参照参比制剂说明书，并建议进行 30℃ 考察 。

对光敏感药物，除按临床使用光照情况考察外，建议同时采用遮光措施进行平行对照研究 。

“请结合临床实际使用情况，提供本品与不同材质(如玻璃瓶、聚丙瓶、共挤输液袋)包装的配伍稳定性研究资料”。 原因在于，同一名称的市售配伍溶剂因包装材质不同，药液质量并不完全等同：PVC 材质中的增塑剂可能迁移入药液，玻璃瓶存在析碱风险，部分药物还可能在塑料表面发生吸附导致含量下降。若不同包装溶媒的质量差异影响配伍后药液的质量，研究结论的适用性就会被打上问号，因此审评要求覆盖临床实际可及的不同材质包装。

自查建议

对仿制药而言，配伍稳定性研究的评价终点不是“合格”，而是“不差于参比”。指导原则明确：仿制药考察指标的变化趋势应不差于参比制剂 。

发补意见中对应的表述是：

值得注意的是，这一要求在上市后变更场景下同样适用：若配伍后检测结果超出制剂质量标准，必须与参比制剂的配伍研究数据进行对比分析，以证明变化的合理性 。此外，若参比制剂说明书中配伍相关信息不明确，建议参照新药要求开展研究，并与参比制剂进行对比 。

仿制药项目从方案设计之初就将参比制剂纳入平行对照，同步配制、同步检测、同步评估，而不是等出现问题后再补做参比——那时样品效期状态、试验条件往往已无法对齐。