DDI研究策略之代谢酶介导的DDI

吸收：胃肠道pH值的影响；胃排空及肠蠕动；络合螯合；吸附；肠内代谢；其他

分布：改变蛋白结合部位(置换)；改变组织血流量

代谢(40%)：酶的抑制；酶的诱导

排泄：肾小球的滤过(结合型药物不能通过肾小球的滤过膜)；肾小管的重吸收(被动吸收)；肾小管主动分泌的改变(转运体)

其它药物是否可改变在研药物的药代动力学特征

独立研究以DDI评价为主要目的；嵌套研究作为其他临床试验（如II/III期）的一部分，需预先规划和适当设计。

2️⃣指针药物研究

使用强效指针抑制剂/诱导剂评估最大DDI潜力，结果可外推至相同机制的其他药物。

3️⃣预期合并用药研究

评价与目标人群可能合用药物的DDI，更具临床针对性但其结果可能难以外推至其他药物。

4️⃣鸡尾酒法

同时评价多种酶/转运体的抑制/诱导潜力。

5️⃣生物标志物法

使用内源性底物（如CPI、4β-羟基胆固醇）评估DDI潜力。

通常每组12-20例，变异大或特定目的时需增加。应能可靠评估DDI程度和变异度。

2️⃣剂量选择

• 促变药：临床最大剂量+最短间隔（评价最大DDI可能）；

• 受变药：线性范围内任选剂量，或最可能观察到DDI的治疗剂量。

3️⃣给药方案

• 抑制剂：多剂量给药（除非仅吸收环节作用）；

• 诱导剂：7-14天预处理以达到最大诱导；

• 底物：若无非时间依赖性PK，可单次给药，若其具有时间依赖性药代动力学特征，则底物药物和促变药均应以多次给药的方式进行DDI评价。

4️⃣研究人群

健康受试者（可外推时）或目标患者人群（安全性考虑时）。

5️⃣试验设计

• 优先选择交叉设计（减少变异）；

• 若半衰期长，可采用平行设计（需更大样本量）。

6️⃣采样与数据分析

• 采样需覆盖完整AUC（包括半衰期延长情况）；

• 检测原形药+关键代谢产物（若机制复杂）；

• 可稀疏采样促变药以确认暴露水平。

2️⃣CYP酶抑制剂或诱导剂

底物选择：首选对目标CYP酶活性变化最敏感、特异性高的指针底物进行初始研究。需综合考虑底物的特异性和在研药物的抑制/诱导特征。

研究决策：

• 阴性结果：若与最敏感底物无相互作用，则无需研究该通路敏感性更低的其他底物。

• 阳性结果：若发现存在相互作用，则应进一步研究相关的合并用药底物，并评估其临床意义。

• 复杂情况：若在研药物同时具有抑制和诱导作用，其净效应可能随时间变化（初期抑制为主，后期诱导为主）。研究设计需包含早期和晚期的药代动力学采样点，以捕捉这种动态变化。

3️⃣作为UGT底物的药物

• DDI幅度：UGT抑制导致的DDI通常比CYP酶介导的DDI程度更小。

• 研究决策：是否进行临床DDI研究取决于药物的安全窗和与UGT抑制剂合并使用的可能性。

• 其他考量：

  需注意UGT抑制剂可能影响其他途径，导致复杂机制。

  建议同时监测原形药及其葡萄糖醛酸代谢物，以阐明机制并评估活性/毒性代谢物的风险。

  可利用UGT基因多态性数据来评估代谢途径的重要性和潜在DDI程度。

  需注意CYP3A诱导剂（通过PXR/CAR）也可能诱导UGT，从而影响UGT底物。

4️⃣作为UGT抑制剂的药物

• UGT抑制的临床意义通常有限，一般不强制要求进行临床DDI研究。

• 决策时需综合考虑体外抑制数据和与特定UGT底物合并使用的可能性及该底物的安全性。

5️⃣作为UGT诱导剂的药物

UGT可被PXR/CAR激动剂（如CYP3A诱导剂）诱导，但诱导程度弱于CYP3A。

研究策略：如果一个药物在临床研究中被证实是中效或强效CYP3A诱导剂（使敏感底物AUC降低≥50%），则应考虑其诱导UGT的潜力，并基于与UGT底物合用的可能性和安全窗等因素，决定是否进行专门的UGT DDI研究。

特别注意：某些药物可能同时抑制CYP3A但诱导UGT，需综合判断其净效应。

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