To be or not to be？胃肠道pH值影响下的DDI研究策略

一、什么是“胃pH依赖性药物相互作用”？

要理解这个概念，得先从“胃酸”和“抑制胃酸药物（ARA）”说起。

我们的胃里有胃酸，正常空腹时pH值约1.0-3.0，像个“酸性熔炉”。很多口服药要在这个“熔炉”里溶解、被肠道吸收，才能发挥作用，而抑制胃酸药物（ARA），会改变这个“熔炉”的环境，当胃pH升高，有些药物的溶解度会降低或升高，导致吸收量变多或变少。简单理解就是：抑制胃酸药物（ARA）改变了胃环境，间接影响了其他药物的“吸收效率”。

二、什么药物具有发生pH依赖性DDI的可能性？

特点：在酸性环境（正常胃酸）里溶解度高，容易溶解吸收；一旦胃酸被抑制（pH升高到6.0-6.8），溶解度会骤降，吸收量减少，可能导致药效不足。

弱碱性药物常释制剂与ARA合用的临床DDI风险评估流程如下：

特点：和弱碱性药物相反，弱酸性药物在酸性环境（胃酸）里溶解度低，在抑酸后的碱性环境里溶解度会升高。

但根据国内外研究数据，这类药物的吸收变化通常不大，很少引发严重问题。CDE与FDA的这两份文件均指出其DDI程度通常较小，是否需临床研究取决于药物安全性特征或剂量-暴露安全性关系。

特点：这类药的“释放机制”依赖胃酸环境（比如肠溶片在胃里不溶解，到肠道才溶解）。如果用了ARA，胃pH升高，可能导致药物提前释放（比如肠溶片在胃里就溶解了），不仅可能刺激胃黏膜，还会改变吸收节奏。

仅pH敏感释放机制的缓释或迟释制剂可能发生DDI，需结合制剂释放机制综合考量，均建议特殊情况咨询监管/审核部门。

三、怎么开展pH依赖性的DDI临床研究？

结果如下：

法莫替丁在Dasatinib给药后2小时使用，不会对Dasatinib的AUC产生任何影响。然而，Dasatinib的C_max在第一天治疗后略有增加（7%）。但是，当Dasatinib在法莫替丁给药后10小时使用（治疗B，第二天）时，会出现显著下降。Dasatinib在法莫替丁给药后10小时使用时，C_max减少63%，AUC_0-12减少60%。

对于治疗C，在服用Maalox后2小时给予Dasatinib并未显著改变AUC（增加4%），但C_max确实增加约26%，这被认为在临床上并不重要。然而，在第2天（上午剂量）同时服用Dasatinib和Maalox确实导致Dasatinib的C_max显著下降（58%）和AUC_0-12显著降低（54%）。

最终这个DDI研究的结论也相应地呈现在了本品的说明书中：

在单次给药SPRYCEL前2小时给予30mL氢氧化铝/氢氧化镁，与达沙替尼平均AUC无相关变化；然而，Dasatinib的平均C_max增加了26%。

同时给予30mL氢氧化铝/氢氧化镁与单次剂量SPRYCEL给药，导致达沙替尼平均AUC降低55%，达沙替尼平均C_max降低58%。

法莫替丁（H2拮抗剂）给药后10小时单次给予SPRYCEL可使Dasatinib的平均AUC降低61%，Dasatinib的平均C_max降低63%。

国内上市说明书中明确：

在接受本品治疗的患者中，应当考虑使用抗酸药替换H2拮抗剂或质子泵抑制剂。抗酸药可在本品给药前2小时或给药后2小时服用。