技术共探丨生物制品宿主细胞蛋白（HCP）残留，怎么检才经得起审评？

2026年08月31日

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在宿主来源的工艺相关杂质中，宿主细胞蛋白（HCP）残留检测尤为复杂和困难，给生产企业和监管机构带来了极大的挑战。面对日益趋严的国内外法规要求，如何选择合适的方法精准检测与评估HCP？

本期技术共探，我们将细致梳理国内外HCP残留检测法规要求与主流技术路径，并介绍微谱生物制品质量与安全研究相关领域一站式解决方案，助您从容应对审评关卡。

宿主细胞蛋白

1.1 背景介绍

许多生物制品是通过重组技术利用宿主细胞（例如细菌、酵母、哺乳动物、昆虫或植物细胞系）生产的。在生产此类产品时，由于生产工艺本身的特点，不可避免地会将一定量的非产品、宿主细胞衍生物质引入工艺流程中。这一过程会产生所需产品与宿主细胞衍生杂质，包括宿主细胞蛋白（host cell proteins, HCPs），以及其它工艺相关杂质的混合物，这些杂质将通过生物工艺清除。

HCP属于工艺相关杂质中的细胞基质来源杂质，由于宿主细胞表达系统会产生多种蛋白，因此，HCP不是单一物质，而是一类成分随细胞株、培养工艺和纯化步骤、纯化工艺动态变化的蛋白群体。

1.2 安全性风险

在宿主来源的所有工艺相关杂质中，宿主细胞蛋白（HCP）残留检测尤为复杂和困难，给生产企业和监管机构带来了极大的挑战。残留的HCPs有可能影响产品质量、安全性和有效性，因此，HCPs的含量应尽可能低。产品纯化工艺必须进行优化，以尽可能多地去除HCPs，目标是使产品尽可能纯净。

BioPhorum于2021年发起26家生物制药企业参与完成的关于高风险HCP残留的行业调研报告，汇总了在实际生产中CHO表达系统常见的高风险HCP残留，包括聚山梨酯降解酶、蛋白质降解酶等（详见表1）。高风险HCP对生物制品的影响主要包括如下7个方面：免疫原性反应、聚山梨酯降解、药物聚集、药物修饰、药物片段化、药物降解、细胞因子释放。

宿主细胞蛋白残留检测法规要求

2.1 国内法规概览

2.2 国外法规概览

2.3 生物制品中HCP残留量要求

中国药典和美国药典对生物制品中HCP残留量做了严格要求（详见表4，表格中列出了部分宿主细胞表达系统生产的生物制品对HCP残留量的具体要求）。通过2020版《中国药典》和2025版《中国药典》对比分析，我们看到了监管的趋严：生物制品明确限定HCP残留量的品种数增加了。

宿主细胞蛋白残留

检测技术概况

电泳法、WB法和ELISA法仍是广泛用于HCP表征以及验证纯化工艺对HCP清除效果的方法，因为这些方法稳健、灵敏，且能覆盖广泛的蛋白质杂质种类。质谱法可用于检测、鉴定和定量单个HCP，也可用于鉴定HCP种类。质谱技术在HCP检测应用上正在迅速发展。

ELISA法和质谱法具有高度的互补性，是监测样品中残留HCP水平并确认其在原液（DS）中不存在的有力方法。

两种常见的HCP检测方法优劣势对比

ELISA法：

优势

定量分析样品中的HCPs总量；
方法可及性高、稳健易转移；

灵敏、特异、线性范围宽。
劣势

定量准确性受到试剂盒覆盖率影响，存在亲和力歧视；

只能检测总体或单个HCP，无法获得HCPs种类及其分布。
推荐应用

QC

LC-MS/MS法：

优势

直接鉴定HCP种类，不存在对HCP抗体无亲和/亲和低的HCP蛋白的歧视；

可针对无商业化试剂盒的项目进行分析方法开发。
劣势

高丰度成分影响低丰度HCPs定量质谱方法的标准化和可及性。
推荐应用

表征研究

微谱宿主细胞蛋白残留

检测产品及服务

微谱可提供生物制品宿主细胞蛋白（HCP）残留检测一站式服务，包括但不限于如下服务类型：

4.1 谱材生物HCP试剂盒

4.2 HCP试剂盒定制开发服务

4.3 HCP抗体覆盖率检测服务

LC-MS/MS法抗体覆盖率检测服务
2D-WB法抗体覆盖率检测服务

4.4 HCP残留量检测服务

符合法规要求的分析方法验证服务
符合法规要求的样品检测服务

参考资料：

[1] Jones M, Palackal N, Wang F, et al. "High-Risk" Host Cell Proteins (HCPs): A Multi-Company Collaborative View[J]. Biotechnology and Bioengineering, 2021, 118(8): 2870-2885.

[2] ChP2025《人用疫苗总论》.

[3] ChP2025《人用重组DNA蛋白制品总论》.

[4] ChP2025《人用重组单克隆抗体制品总论》.

[5] ChP2025《人用抗体偶联药物制品总论》.

[6] ChP2025《人用聚乙二醇化重组蛋白及多肽制品总论》.

[7] ChP2025《人用基因治疗制品总论》.

[8] ICH Q5A(R2): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin.

[9] ICH Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products.

[9] ICH Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities).

[10] USP <1132> Residual Host Cell Protein Measurement in Biopharmaceuticals.

[11] USP <1132.1> Residual Host Cell Protein Measurement in Biopharmaceuticals by Mass Spectrometry.

[12] EP <2.6.34.> Host-Cell Protein Assays.

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