FDA大动作！一文拆解新版《人用药品和生物制品容器密闭系统指南》3大核心要点

2026年08月26日

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2026年8月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）公布《人用药品和生物制品容器密闭系统》（Container Closure Systems for Human Drugs and Biological Products）行业指南草案。这是FDA自1999年版CCS指南发布以来首次对该基石性文件进行重磅修订，定稿后将取代1999年指南及2002年问答文件。

值得关注的是，草案将监管逻辑由"按剂型检查清单"升级为以ICH Q8/Q9/Q10为核心的全生命周期质量风险管理框架，首次在FDA容器密闭系统指南中正式写入可提取物/浸出物（E&L）的量化毒理学阈值体系（SCT/QT/AET）；首次以专表按容器类型列举常用密封完整性检测（CCIT）方法并明确鼓励确定性检漏技术；首次将组合产品的器械构成部分、深低温/冷链储存下密封完整性的“瞬时失效”风险、大包装容器、上市后变更等内容系统纳入。

本期专家解读，我们将从发布背景、核心变化、不同体系衔接等维度出发，对草案进行系统深度解读，为您的药包材研发与申报策略提供参考。

▲ Container Closure Systems for Human Drugs and Biological Products

图源丨FDA 官网

发布背景与监管权限

FDA现行容器密闭系统指南发布于1999年5月， 2002年5月FDA又以问答形式发布了补充文件。此后27年间，吸入制剂、预灌封注射器、生物制品、细胞与基因治疗、深冷链产品大量涌现，USP〈661〉、〈381〉、〈1207〉、〈1663〉、〈1664〉等药典章节几经换代，PQRI、ICH Q3E等业界相继建立E&L评估范式，FDA这份基石性指南却一直没有更新，导致指南文本与审评实践之间长期依靠审评员经验和大量专题指南“打补丁”。

2026年最新草案的出台正是对这一落差的系统修正。指南开篇明确：定稿后将取代1999年指南和2002年Q&A两份文件；FDA还明确预告将陆续发布一系列专题指南，对新型容器密闭系统的评价与表征方法、具体质量属性与检测要求（包括E&L评价及相关毒理学风险评估）给出细化建议——这意味着本指南是”总纲”，后续还有一系列指南正在路上。

同时，草案明确USP-NF作为美国官方药典的法定地位（FD&C Act第201(j)、501(b)、502(g)条），并指出USP允许且FDA一般鼓励在正式生效日期之前提前采用新修订的药典标准。

此外草案援引2024年2月FDA发布的器械质量体系法规最终修订案——21 CFR 820已并入ISO 13485:2016并于2026年2月2日生效，凡兼具器械构成部分属性的容器密闭系统（如活塞注射器、泵、定量吸入气雾剂、静脉输液袋），须满足ISO 13485第7.3条设计控制与第7.4条采购控制要求。

2026年最新CCS草案

核心内容解读

2.1 总体架构

草案采用了风险管理过程导向的结构：

I.引言

II.范围

III.背景（法定依据、药典要求、组合产品）

IV.基于风险的框架：考量因素

V.质量评估与控制（描述、适用性评价、质量控制、稳定性、运输/操作/储存附加试验，次级包装与辅助组件、组合产品器械构成部分、大包装容器）

VI.不同申请类型中应提交的CCS信息（上市申请、研究性申请、主文件）

VII.批准后变更的报告

适用范围：

覆盖原料药与制剂、生物制品（含351(a)与351(k)许可路径）、组合产品中药/生物制品构成部分的CCS及本身即器械构成部分的CCS，并延伸至按FD&C Act第505G条合法上市、无需批准的OTC专论药品；明确排除包装操作工艺（灌装、包装、贴标过程）本身，以及儿童安全包装标准。

2.2 基于风险的管理框架

第四部分确立了一个核心原则：“不能因某CCS对一个药品适用，就推定其对另一产品自动适用”——CCS的关键质量属性（CQA，尤其是浸出物谱）会因制造工艺差异、材料供应商变更、甚至制剂处方的细微调整而改变。风险评估应以ICH Q9(R1)质量风险管理过程为框架，从特定药品所用CCS的构成材料（MOC）、药品制造工艺和临床用途出发识别和表征风险，并以检测和评价所得的知识缺口与风险驱动缓解策略。

（1）包装材料的安全性——浸出物不仅可来自直接接触药品的一级包装，也可来自二级包装（油墨、标签、粘合剂）乃至生产设备；草案列举了六类典型不相容后果，包括API降解加速、抗氧剂/防腐剂等功能性辅料失效、理化性质改变（沉淀、pH、外观）、包装材料受损（玻璃脱片、微粒形成）、相互作用导致浸出物随储存时间增多，以及浸出物与蛋白类药物反应改变其高级结构等生物制品特有风险。

（2）保护性——防外部污染物侵入、防泄漏，覆盖光照、溶剂损失、运输储存物理应力、反应性气体（氧气）、水汽吸收、微生物侵入。

（3）性能——CCS按设计发挥功能的能力，如多剂量产品胶塞反复穿刺后的可穿刺性、碎屑与自密封性，以及MDI的雾化颗粒生成与递送剂量控制。

（4）制造工艺影响——清洗、镀膜、冻干、灭菌（终端灭菌与除热原的高热、辐照、环氧乙烷、汽化过氧化氢）对CCS适用性、相容性和功能性的影响，特别是玻璃脱片和灭菌过程中通气不足导致有害化学物质浸出的风险。

（5）储存与操作——针对-20°C冷冻或低于-160°C深低温等极端条件，应以冻融循环或热循环模拟最差情形验证完整性与功能性。

2.3 按剂型/给药途径的风险矩阵

草案保留了1999版的”给药途径关注程度×包装-剂型相互作用可能性”二维风险矩阵，但由三档（最高/高/低）细化为四档（新增”中”档），列内品种分布全面重排，并新增了耳用制剂、口颊/舌下喷雾与片剂等剂型。同时以脚注形式明确两点要求：该表是”示例而非依据”，不能仅以表内落位决定具体产品的风险评估与检测充分性；处方因素（水性/非水性、共溶剂、表面活性剂、螯合剂、防腐剂、稳定剂、脂质等）可显著改变同一给药途径下的实际关注程度。

表1 1999版指南风险矩阵

表2 2026版草案风险矩阵

主要变化：

注射液和注射用混悬液从1999版的“最高×高”移至“最高×中”—— aqueous为主的注射剂相互作用可能性被重新标定为“中”，但草案同时说明含有机溶剂（如乙醇、DMSO的长效 depot 注射剂）可将其推高至“高”；
吸入气雾剂限定为“抛射剂型”独居“最高×高”格，吸入溶液/混悬液移至“最高×中”；
眼用制剂维持“高×中”档，但草案以专节强调其材料脆弱性与低密度聚乙烯等半透材料的浸出/渗透风险；维持“低×高”档，口服固体制剂维持最低关注。
透皮产品保留“高×高”，并新增对促渗剂、增溶剂、增塑剂、粘合剂/增粘剂及微针等机械特征可能同时促进浸出物透皮吸收的分析；
口服溶液/混悬液从“低×高”进一步明确为“低×高”档，而口服固体制剂维持最低关注。
鞘内/硬膜外、脑内等给药至中枢脆弱组织的药品，浸出物毒理学关注度属最高级别。因为此类组织几乎不具备毒性恢复能力，FDA鼓励申办方就此类浸出物研究和毒理试验方案设计与机构沟通。

2.4 质量评估与控制体系

草案第五部分给出跨剂型（口服、注射、吸入、局部/透皮/透黏膜）的典型质量评估框架。

保护性统一为光照、反应性气体、水分渗透、密封完整性、溶剂损失/泄漏；

相容性与安全性为化学组成、理化试验（弹性体/塑料/玻璃）、E&L、对产品质量的影响，注射剂及以上风险剂型另加生物相容性（生物学反应性）与微粒物质，金属管涂层另加涂层完整性试验；口服制剂保留了援引间接食品添加剂法规（21 CFR 174—186）的简化路径；

性能统一为组装后CCS的功能性试验与给药评价。

质量控制聚焦组件放行检测、尺寸图纸与性能标准、组成一致性监控；

稳定性明确药品应在拟上市的最终CCS中考察、稳定性方案中应纳入CCS评价；

无菌产品以CCIT替代无菌检查、批准后CCS变更或需补充稳定性研究；

附加试验为运输验证/确认（应力试验）与冻融/热循环试验。

草案同时确立了方法学地位规则：USP方法通常视为最低标准；使用非USP方法须有适用性证明和方法验证，若存在相关USP方法而另用非标方法，还须提交等效性或优越性对比数据。

2.5 密封完整性（CCIT）

草案V.A.2.a.i节是全文中最具”技术含量”的新增板块之一。其要点包括：

CCIT的三大用途——证明所选CCS能提供充分无菌屏障；验证相关工艺参数（如轧盖参数）并作为封口过程的过程控制；证明CCS在标示储存条件下直至有效期保持完整性。

方法选择的要素——方法对CCS类型的适用性、CCS的预期用途、方法灵敏度、药品储存条件；方法验证须包含灵敏度信息及阴性和阳性对照。

极端温度下“瞬时失效”——橡胶塞在极低温度下会丧失弹性，导致密封完整性一过性受损，侵入气体在容器内积聚形成超压，弹性体回温重新密封后气体被困其中；若脱离极端条件后再做CCIT，这种瞬时失效根本无法被捕捉，因此应考虑可在极端温度条件（如冷冻状态）下实施的检测方法，这一表述对mRNA疫苗、细胞治疗等深冷链产品的包装验证是直接的工艺指令。

表3 按CCS类型列举了常用CCIT方法：

草案明确表态：FDA鼓励创新的、先进的、确定性的完整性检测技术；概率性方法并非不可接受，但在设计、开发、验证和实施上更具挑战。此外，草案重申了2008年FDA指南的立场：因无菌检查本身存在局限，鼓励在稳定性方案中以CCIT替代无菌检查（每年及有效期终点执行），并写入表2稳定性科目。

2.6 可提取物与浸出物（E&L）及毒理学阈值

研究设计：凡药品可能与包装组件相互作用并将浸出物引入患者体内者，均应开展E&L研究及相关毒理学评估；浸出物研究原则上贯穿药品货架期，作为正式稳定性研究的一部分，多批（如三批）药品在加速、长期及必要时中间条件下多时间点检测；批次少于三批或使用非正式稳定性批次须说明理由；研究所用CCS（含标签、粘合剂、外袋、包覆膜、纸盒等二级组件）须能代表未来商业化产品；浸出物分析方法通常与提取物研究方法相同或相近且应经适当验证；同一CCS积累了充分E&L数据时可建立提取物-浸出物相关性。

阈值：对所有超过界定阈值（QT）的浸出物应提供一般毒理学风险评估；对有DNA反应性或致癌性疑虑者，超过基于毒理学关注阈值的可接受摄入量（TTC-based AI）即应评估；局部组织毒性为主要关切时（眼用、鞘内、神经周围），可采用基于浓度的QT；安全关注阈值（SCT）取TTC法AI与QT两者中的较低值；分析评价阈值（AET）应基于该CCS特定药品所确立的SCT推导。

数值建议：多数长期用药（chronic-use）适用1.5 µg/天的SCT；一般毒性QT适用于所有产品；若CCS可能含特定毒理学关注化合物（如多环芳烃、亚硝胺类），建议采用更低SCT。毒理学风险评估应基于货架期内确认的浸出物最高水平，超过AET的浸出物须在经充分验证的方法下定量。

2.7 组合产品、次级/辅助包装与大包装容器

次级包装组件：通常简要描述即可，但若承担额外保护或功能（给药、控制取用、药品电子监控），则须提供密封完整性、含次级包装的稳定性、开启后的使用中稳定性等附加数据；若一级包装具渗透性，油墨、粘合剂或挥发性物质的迁移污染须纳入安全性论证。

辅助包装组件（药用填充棉/人造丝、干燥剂、脱氧剂）：须与剂型在形状/尺寸上可区分以防误服，USP〈670〉质量标准通常足以证明适用性，稳定性研究须使用含辅助组件的最终上市CCS。

组合产品器械构成部分：除前文ISO 13485设计/采购控制外，预灌封注射器须提供滑动力、启动力与密封完整性数据，MDI须提供阀递送量、递送剂量均一性、空气动力学粒径分布、喷雾形态等数据，必要时还涉及人因工程研究；若CCS标示与独立器械配合使用（如药筒配合复用型笔式注射器），可能需要与独立器械的联合测试。

大包装容器：草案以专节（V.C）明确其用于储存和运输原料药与散装制剂，应满足与最终/一级CCS同等程度的保护、相容性和安全要求，并给出散装原料药容器评估三要素（完整CCS详述、各组件组成、各包装组件验收放行的分析方法和标准）。

2.8 不同申请类型中的CCS申报信息

上市申请（VI.A）：表4首次将CCS信息映射到eCTD具体节点——原料药见2.3.S.6（概述）、3.2.S.6（描述/适用性/CCIT）、3.2.S.7（稳定性）；制剂见2.3.P.7（概述）、3.2.P.2.4（适用性：材料选择/保护/相容/安全/性能/E&L）、3.2.P.2.5（微生物属性：无菌产品CCIT）、3.2.P.3.5（一级容器清洁/除热原/灭菌验证）、3.2.P.7（描述/规格/COA/工程图纸/USP检测结果）、3.2.P.8（稳定性）；浸出物毒理风险评估见2.6.6.8（概述）与4.2.3.7.7（非临床毒理风险评估）。

研究性申请（VI.B）：CMC部分通常只需简要描述包装组件、组装后CCS及确保临床试验期间药品受保护所需注意事项；提交信息的量与深度取决于研究阶段、拟开展的人体临床研究性质及信息是否与安全性相关；对拟采用新型/创新包装材料或非典型给药系统的，FDA可能要求提交更全面的CCS质量信息；若CCS发生可能影响产品质量的变更，申请人应提交信息修订（如CMC安全性信息）。

主文件（VI.C）：Type II DMF可用于提供原料药的容器密闭信息及（如适用）无菌原料药的CCIT信息；Type III DMF用于提供包装材料信息，包括MOC与包装组件描述、包装材料与组件控制、支持材料/组件预期用途适用性的数据（如适用性评价），并可包含包装组件除热原与灭菌信息。需注意FDA不批准DMF本身，仅审查其技术内容以支持申请；引用DMF须附持有人授权书（21 CFR 314.420(b)），并注明被引用信息的名称、编号、卷与页码。

2.9 批准后变更的报告

变更评估：任何CCS变更应基于对药品同一性、规格、质量、纯度或效价潜在影响的风险评估（见草案第四部分）；需提交的信息类型取决于对药品安全性或有效性产生不利影响的潜在程度——即使变更产品已按批准规格完成符合性测试，仍可能存在重大潜在不利影响；包装组件变更可能导致该组件产生新规格或修订规格。

申报要求：申报文件应包含草案第四、五部分所述的风险分析与质量相关评估，并应对省略任何推荐检测项目提供科学论证。

组合产品特别提示：器械构成部分的变更影响组合产品整体（容器密闭功能、器械性能特征、整体产品的性能与标签），除按引用指南处理容器密闭变更外，还应咨询其他相关指南（如ICH Q12、NDA/ANDA变更指南、组合产品上市后修改草案等）。