专家解读 | CHO重组表达产品上市申报前遗传稳定性研究要求
2024/12/18
专家解读丨IVRT/ IVPT 中美欧申报痛点：FDA、EMA与CDE的申报路径分析
2026年08月18日
同一套方案能同时走通中美欧三个市场吗？
2026年3月，FDA正式发布外用制剂 Q3 理化与结构表征终版指南，该文件与2022年10月发布的IVRT、IVPT两份草案配套，共同搭建起外用仿制药等效性评价的技术框架。EMA 2024年9月发布《皮肤用局部制剂质量与等效性指南》（2025年4月生效），以三步决策树系统整合了IVRT/IVPT/Tape Stripping等效路径。CDE于2025年6月发布《局部起效化学仿制药体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）研究技术指导原则（试行）》。
三份指南的等效框架虽趋同，但具体实验参数与数据标准存在结构性差异——供体数要求、重复数策略、等效接受窗口、统计方法路径等互不兼容。
面向EMA、FDA、CDE三大市场，应如何分别设计IVRT/IVPT研究方案，确保各市场申报的合规性与通过率？本期专家解读，将基于三份指南原文的逐项对比，给出可行的申报策略。
核心指南框架
IVRT 关键参数对比
关键差异：
三者中 EMA IVRT标准最严（90.00-111.11%），FDA和CDE一致（75%-133.33%）且采用独特的两阶段非参数检验方法。同一套IVRT数据若CV接近10%，EMA路径下通过难度显著高于CDE。
IVPT 关键参数对比
三大痛点深度解析
痛点1 供体与重复数策略的冲突
影响：
以EMA方案（12供体×2重复）获得的IVPT数据，在FDA路径下可能因重复数不足被要求补充；以FDA方案（4-6供体×4重复）设计的实验，则无法满足EMA≥12供体的硬性规定。CDE 2025的建议（4-6供体×≥4重复）与FDA草案一致，但与EMA的≥12供体要求冲突。
痛点2 等效接受窗口的分歧格局
关键发现：
IVRT窗口三方完全不同——EMA最窄（90.00-111.11%）、FDA和CDE一致。
IVPT基础要求均为90%CI在80.00-125.00%。EMA根据不同变异系数可放宽置信区间范围，FDA和CDE根据Swr值区分ABE和SABE判定。
痛点3 统计方法工具箱的差异
影响：
选择FDA路径的申请人有现成代码可直接套用，数据可预期性最高。EMA和CDE路径则需要自行实现统计方法，审评时可能面临更多问询。
中美欧同步申报策略
中美欧同步申报的核心矛盾在于，EMA（至少12供体，至少2重复）与FDA/CDE（至少4重复，供体数较少的逻辑）之间的供体-重复数策略的直接冲突。
可行的推荐方案如下：
核心建议：
-
IVRT方法验证以EMA的%CV≤10%、90.00-111.11%为目标设计——即使报CDE（75%-133.33%），以最严标准验证可覆盖三个市场
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方法验证做双轨——同时满足EMA的CQA区分力验证和FDA/CDE的剂量/时长/规格灵敏度性验证
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用FDA提供的SAS/R代码跑统计——即使目标市场为EMA或CDE，FDA代码体系可作为稳健参考
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尽早寻求科学建议——EMA（SA）/FDA（Pre-ANDA/Pre-IND）/CDE（Pre-IND/Pre-ANDA会议）
结语
三份指南在全球等效评价框架层面正趋于一致（三步决策树、IVRT + IVPT两大工具、ABE/SABE统计体系），但在实验设计参数层面仍存在显著分歧。不存在一套数据走遍全球的"通用方案"，需要根据目标市场分别设计研究策略，或采用预算投入较大的"全覆盖"策略（至少12供体×至少4重复）一次性满足三方要求。
参考文献
[1] CDE《局部起效化学仿制药体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）研究技术指导原则（试行）》
[2] FDA, In Vitro Release Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry
[3] FDA, In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry
[4] FDA, Physicochemical and Structural (Q3) Characterization of Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry
[5] EMA, Guideline on quality and equivalence of locally applied, locally acting cutaneous products
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