专家解读丨EMA《非致突变杂质的界定的思考性文件》，微谱医药毒理学专家为您划重点

如果该杂质在动物或人体的（非）临床研究中已被证实为代谢物，且其暴露水平（EM）与作为杂质摄入的预期暴露水平（EI）之比（EM/EI）足够高（通常≥1，对高风险代谢物需≥10），则可直接认定其安全性已被覆盖，无需额外数据。

如果杂质本身不能查询出足够可靠的体外/体内毒性数据，可以根据其化学结构、物理化学性质、药代动力学等表征结果，采用单一替代或分组方法应用相似物的体外/体内毒性数据对该杂质进行安全性评估。

这是一个多因素综合判断过程，其关键考虑因素包括：

①最大每日摄入量：参考毒理学关注阈值（TTC） 概念。文件指出，虽然1.5 µg/天（源自ICH M7）是低关注起点，但1 mg/天常被用作一个重要的参考点：

• 摄入量低于TTC阈值则说明需关注度低；

• 介于TTC与1 mg/天之间则需个案评估；

• 高于1 mg/天则关注度显著升高。

②治疗时长：短于终生（LTL）暴露可允许更高的日摄入量，这与ICH M7中基于累积风险调整LTL限度的原则一致。

③患者人群：儿科、肝肾功能不全、孕妇等敏感人群需特别考虑。

④给药途径与临床适应症：严重或危及生命的疾病可容忍更高的风险。

此外，该文件详述了可接受水平（AL）计算方法论。如果关注水平评估认为需要进一步风险评估，则推荐计算AL。AL法借鉴了ICH Q3C（残留溶剂）和Q3D（元素杂质）中允许日暴露量（PDE） 的计算原理，但更具有灵活性。

• 关键评估起点（PoD）：推荐优先使用基准剂量下限（BMDL），其次为未观察到的不良反应水平（NOAEL）等。

• 应用不确定因子（AFs）：系统性地考虑了种属差异（AF1）、个体差异（AF2）、研究时长（AF3）、毒性严重程度（AF4）、LOAEL使用（AF5）、给药途径生物利用度差异（AF6）以及Read-Across评估的不确定性（AF7）。

• 产品特异性：可接受限度的计算公式为：AL(μg/d) = [PoD(mg/kg/d) × 50 kg × 1000] / (AF1 × AF2 × AF3 × AF4 × AF5 × AF6 × AF7)。

AL计算时需考虑特定药品使用背景，非通用限值。

NAMs为当传统毒理学数据（如文献、交叉参照）不足时，用于支持非致突变杂质风险评估的补充性工具。其目的为在无需进行新的体内动物研究的情况下，填补特定的数据缺口，为杂质的危害识别或剂量反应评估提供证据。

①计算毒理学，应用符合OECD验证原则的（Q）SAR模型，识别警示结构、预测杂质的毒性效力；这与ICH M7要求使用两种互补的（Q）SAR方法进行致突变性预测的理念相呼应，但本文件将其扩展至非致突变性终点（如肝毒性、肾毒性等）。

②体外方法，使用细胞系、原代细胞、类器官或微生理系统等建立的体外测试模型，用于评估特定毒性终点、获取生物学数据；

③不良结局路径（AOPs），整合多源数据，构建从分子起始事件到不良反应的链条，用于定性或定量风险评估。

④危害表征与定量风险评估，若NAMs数据表明杂质对相关靶器官缺乏危害，此信息可作为证据权重的一部分，支持“风险可接受”的结论。若NAMs数据提示潜在危害，则评估者必须结合暴露水平、药代动力学考量及所有其他可用数据，进行综合判断，以论证在拟定质量标准限度下的暴露是否不存在安全风险。