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2024/12/18
技术共探丨药品共线清洁验证：一文解锁 HBEL、OEL、OEB 核心计算逻辑
2026年05月27日
首先，需梳理HBEL、OEL与OEB的定义异同点。
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HBEL
HBEL的可接受标准通常为每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）或每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure，ADE），二者同义，下文均以PDE代指。
PDE是HBEL的核心表现形式，是保护服用者的“安全底线”。根据《清洁验证技术指南》定义，PDE是指个体在终生摄入低于等于该剂量下不可能导致不良反应的日暴露值的估测，单位为mg/天。
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OEL
OEL是保护车间工作人员的“作业安全线”。根据《药品共线生产质量风险管理指南》定义，OEL指工作场所空气中某种污染物的最大空气悬浮粒子浓度，在该浓度下几乎所有工人能够日复一日地反复接触该污染物，且不会造成不良反应。通常以每天八小时的时间加权平均值（TWA）来表示，单位为μg/m³。
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OEB
OEB是指导设施与防护分级的“风险等级线”，根据化合物的药理或毒理特性，为各个产品生产选择合适的生产设施和操作规程而制定的分级标准。
这三者构成了从“患者安全”到“员工健康”的保护链。2025年1月，国家药监局核查中心（CFDI）发布的《清洁验证技术指南》明确指出，所有药品均应在研发阶段即启动HBEL评估。在ISPE的《Case Study: Setting HBELs Throughout the Product Life Cycle》文件中也指出了HBEL评估与药品生命周期的联系。忽视这一体系，不仅可能导致交叉污染风险失控，威胁患者生命安全，也可能因职业防护不足，损害员工健康，引发严重的合规与声誉风险。
美国材料与试验协会 (ASTM) 在2025年发布的ASTM E3219-25标准指南《基于健康的暴露限值（HBELs）的推导》是药品共线生产清洁验证工作中的里程碑文件，其核心亮点在于对临界效应起始点（PoD）选择和不确定因子（AFs）的科学取值提供了更清晰的指导。同时，该指南也提出了对于存在数据缺口或具有基因毒致癌性的物质可以应用毒理学关注阈值（TTC）或可接受摄入量（AI）进行评估。
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非致突变物质的HBEL（PDE）推导
核心公式：
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PoD为临界效应起始点：临界效应的确定通常来自重复给药毒性研究、生殖发育毒性研究及临床用量三个部分收集的数据（如图2）。PoD推荐优先选用基准剂量下限（BMDL）。当BMDL不可得时，可依次选择NO[A]EL、LO[A]EL等；
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BW为质量调整系数，采用ICH推荐的保守体重50kg；
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FT复合调整因子=F1×F2×F3×F4×F5，根据个例可包含MF（修正因子）；
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PK-AF为蓄积因子；
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α为生物利用度因子；α=FPDE/FPoD，式中FPDE为评价的目标途径的生物利用度，FPoD为PoD数据来源途径的生物利用度。
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致突变物质的HBEL（TTC、AI）的推导
对于缺少毒理学数据且可能具有致突变性和致癌性的物质，推荐HBEL取值1.5μg/天，与ICH M7指南中的TTC一致。
对于已确定的基因毒致癌物，除非在体内试验中证实其存在剂量-反应关系，否则通常认为其不具备毒性阈值。参考ICH M7应用终生暴露情况下可接受的理论额外致癌（十万分之一）风险水平作为HBEL。即，
▲图2丨ASTM E3219-25 <Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits>
在毒理数据充分的情况下，优先使用有经验、有资质的专业人员根据毒理数据计算得到的HBEL和OEL进行OEB等级分类。由于HBEL及OEL两者的保护对象、暴露途径和暴露时长存在本质差异，OEL可结合吸入暴露的生物利用度参考以下公式进行计算：
▲图3丨ISPE: Case Study: Setting HBELs Throughout the Product Life Cycle.
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AFC与上文复合调整因子FT同义；
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PK包含蓄积因子AF和生物利用度因子α；
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V为劳动者在8小时工作时间内吸入的空气体积，通常按10m3计。
生物制品计算示例：
大分子生物制品的给药途径通常为非肠道给药，而吸入暴露下其系统生物利用度通常较低（假设为5%）。因此，其OEL计算结果需要上调，以反映吸入暴露的实际风险。
注意：只有当HBEL与OEL的临界效应一致、暴露途径匹配（均为吸入），且无需额外考虑敏感人群差异时，可使用简化公式（PK=1）。
中国医药企业管理协会2025年公布的《制药行业高活药物风险管控技术规范》，根据OEL值对OEB的分类规定如下：
▲图4丨中国医药企业管理协会《制药行业高活药物风险管控技术规范》
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